В сюжетном плане Spider-Geddon повторяет Spider-Verse — энергетические вампиры, которые в финале первого кроссовера оказались заперты на радиоактивной Земле, постепенно умирали, но из-за недальновидности Пауков им удалось отправить сигнал со своим генетическим кодом в лабораторию Совершенного Октопуса — Отто Октавиуса, освоившего технологию клонирования, созданную Беном Рейли в The Clone Conspiracy.
Соответственно, Наследники возрождаются в новых голодных телах, а Людям-паукам приходится вновь собирать рекрутов в параллельных вселенных, чтобы иметь достаточно сил для противостояния энергетическим вампирам. Чтобы не повторять Spider-Verse на 100%, Кристос Гейдж (он пришел на замену Дэну Слотту) ввел побочный конфликт в сюжет. Помимо противостояния Людей-пауков и Наследников, есть и внутренний спор между Пауками. Часть считает, что вампиров стоило убить еще в финале первого кроссовера — тогда никто из Пауков не погиб бы в Spider-Geddon. Другие же не хотят опускаться до уровня Наследников и снова ищут способ их